Cette série met en scène deux souris du laboratoire désirant conquérir le monde. La première, Cortex est, comme son nom l'indique, le cerveau du duo. En revanche, Minus est doté d'une intelligence très limitée. C'est à partir de ce duo antagoniste (que l'on retrouve souvent dans les dessins animés) que se forme toute l'histoire. En premier lieu, Cortex, la plus intelligente des deux souris, est aussi misanthrope que mégalomane, ses traits de caractères dominants sont une constante mauvaise humeur et l'obsession de conquérir le monde. Tout petit, son énorme tête laisse deviner un cerveau surdéveloppé et une intelligence hors-norme. Son acolyte Minus est à l'inverse l'incarnation de l'abruti naïf. Grand, maigre et les dents de devant proéminentes, Minus passe son temps à des occupations telles que compter ses doigts de pieds, se goinfrer de pizzas ou jouer à des jeux plus stupides les uns que les autres. On retrouve ici un jeu comique basé sur l'opposition du physique des deux protagonistes. Tous les jours, Cortex élabore des plans pour s'échapper de sa cage et conquérir le monde, mais quand il parvient à mettre ses plans à exécution, un détail totalement fortuit et rocambolesque (pas nécessairement dû à la bêtise de Minus) intervient et fait tout rater, renvoyant ainsi les deux souris dans leur cage.